El medicamento Ozempic, que contiene el principio activo semaglutida, es un agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y se emplea ampliamente en la práctica médica actual. Su indicación principal es el tratamiento de la diabetes tipo 2, en el que se utiliza para mejorar el control de la glucemia, a menudo en combinación con dieta y ejercicio. El fármaco se administra por vía subcutánea una vez a la semana mediante una pluma inyectora especializada.
Además de su indicación principal, la semaglutida es conocida por su notable capacidad para inducir pérdida de peso, lo que ha llevado a su uso extendido también en el manejo de la obesidad. Es importante tener en cuenta que Ozempic fue desarrollado específicamente para pacientes con diabetes tipo 2 y contiene dosis menores de semaglutida. Por su parte, su análogo Wegovy contiene la misma sustancia activa pero en dosis más altas, diseñadas directamente para la reducción de peso. Esta diferencia de dosis es un factor importante al analizar los efectos adversos. Las observaciones indican que los casos de alodinia notificados estuvieron asociados con el uso de semaglutida para tratar la obesidad, que requiere dosis más elevadas (2,4 mg) en comparación con las empleadas en diabetes. Esto sugiere una posible dependencia de la dosis de este efecto adverso, lo que tiene importancia clínica relevante.
Alodinia es una reacción dolorosa anómala en la que se genera un intenso malestar o dolor en respuesta a estímulos que normalmente no causan dolor en una persona sana. No se trata solo de una mayor sensibilidad, sino de una respuesta dolorosa completa. La alodinia con frecuencia sirve como indicador de una enfermedad subyacente y se desarrolla cuando el sistema del dolor del organismo se vuelve anormalmente sensibilizado. Sin embargo, como se mostrará más adelante, en varios casos documentados la alodinia asociada con semaglutida ocurrió en pacientes sin enfermedades concomitantes conocidas que pudieran explicar esta condición. Esto subraya que en tales situaciones la semaglutida podría haber sido la causa principal o única, y no un factor que exacerbó una afección preexistente. Este punto es crucial para establecer una relación causal en farmacovigilancia.
El objetivo de este informe es realizar un análisis exhaustivo de los datos actuales sobre los casos de alodinia asociados con Ozempic (semaglutida), incluyendo la definición de la afección, datos epidemiológicos, posibles mecanismos de desarrollo y recomendaciones clínicas para los profesionales sanitarios. La relevancia del estudio se debe al creciente uso y prescripción de agonistas del receptor GLP-1, lo que enfatiza la necesidad de informar a la comunidad médica sobre efectos adversos raros pero potencialmente significativos que pueden no estar completamente reflejados en la ficha técnica oficial.
¿Qué es la alodinia?
La alodinia es una forma de dolor neuropático caracterizada por la aparición de dolor intenso en respuesta a estímulos que normalmente no provocan dolor. Estos estímulos pueden incluir un contacto leve, presión, pequeños cambios de temperatura o incluso el movimiento del aire sobre la piel. Los pacientes pueden describir sensaciones como ardor, picor, hormigueo ("piel de gallina") o un dolor intenso, desgarrador, comparable a una quemadura. La descripción de la alodinia como "dolor similar a una quemadura" o "dolor desgarrador" es un indicador cualitativo que destaca la gravedad y el impacto potencial de esta condición en la calidad de vida del paciente, y va más allá de una mera definición clínica. Esto señala una carga significativa para el paciente y la necesidad de atención clínica inmediata.
Se reconocen tres tipos principales de alodinia, que difieren según el estímulo desencadenante:
- Alodinia dinámica: El dolor aparece con el movimiento de un objeto sobre la piel, por ejemplo, al rozar la ropa.
- Alodinia táctil (estática): El dolor se provoca por un contacto ligero o presión, como acariciar o llevar ropa ceñida.
- Alodinia térmica: El dolor surge en respuesta a cambios de temperatura leves que normalmente no causan molestias.
La alodinia suele asociarse con diversas enfermedades neurológicas que afectan el sistema nervioso central, como fibromialgia, neuropatía (por ejemplo, diabética o por herpes zóster), esclerosis múltiple y migraña crónica. Su aparición también puede relacionarse con la sensibilización de vías nerviosas tras traumatismos, procesos inflamatorios o estrés emocional. Se sabe que la alodinia puede asociarse con hiperalgesia inducida por opioides (OIH), una condición en la que los opioides paradójicamente aumentan la sensibilidad al dolor. No obstante, en los casos descritos relacionados con semaglutida se indicó claramente que los pacientes no presentaban comorbilidades que habitualmente causan alodinia y que no se habían iniciado ni suspendido otros medicamentos en los 6 meses anteriores o posteriores al informe del dolor cutáneo. Esta observación refuerza de forma notable el argumento de un efecto farmacológico directo, en lugar de una exacerbación de una condición preexistente.
Tabla 1: Tipos de alodinia y sus manifestaciones
| Tipo de alodinia | Descripción del estímulo | Ejemplos de manifestaciones |
|---|---|---|
| Dinámica | Movimiento sobre la piel | Dolor por la ropa, la ropa de cama, una leve brisa |
| Táctil (estática) | Contacto ligero/presión | Dolor al acariciar, al llevar ropa ajustada, al tacto ligero |
| Térmica | Cambios de temperatura leves | Dolor al pasar de un interior a la calle, al contacto con agua fría |
Ozempic (semaglutida): perfil farmacológico
La semaglutida, como agonista del receptor GLP-1, imita la acción de la hormona natural GLP-1. Su efecto farmacológico incluye la estimulación de la secreción de insulina dependiente de glucosa, la supresión de la secreción inapropiada de glucagón, el retraso del vaciado gástrico y la acción sobre centros cerebrales que regulan el apetito y el consumo calórico.
Es relevante observar que los agonistas del receptor GLP-1 también muestran propiedades neuroprotectoras y propiedades antiinflamatorias, lo que los convierte en candidatos potenciales para el tratamiento del dolor neuropático. Esto genera una aparente contradicción: los agonistas del receptor GLP-1 se investigan como posibles tratamientos para el dolor neuropático debido a su capacidad para reducir la neuroinflamación y modular las vías del dolor, pero ahora se los asocia con el desarrollo de alodinia, que en sí misma es una forma de dolor neuropático. Esto indica la complejidad del efecto de los agonistas del receptor GLP-1 sobre el sistema nervioso, posiblemente dependiente de la dosis o de vías específicas, lo que puede conducir tanto a una modulación beneficiosa como perjudicial del dolor.
Ozempic está indicado para el tratamiento de la diabetes tipo 2 con el objetivo de mejorar el control glucémico. Puede utilizarse como monoterapia o en combinación con otros antidiabéticos, como la metformina. La pérdida de peso es un efecto secundario frecuente y muy valorado cuando Ozempic se usa para la diabetes. Para el tratamiento de la obesidad se emplea Wegovy, que contiene dosis mayores de semaglutida.
Los efectos adversos más frecuentes de Ozempic son trastornos gastrointestinales, incluyendo náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y estreñimiento, como recoge la información de Drugs.com. También se han comunicado con frecuencia fatiga y mareos ( fuente). Entre los efectos adversos graves se incluyen pancreatitis, alteraciones visuales, hipoglucemia, deshidratación con problemas renales, trastornos gástricos graves, reacciones alérgicas graves, problemas de la vesícula biliar y riesgo de aspiración de alimentos o líquidos durante procedimientos que requieran anestesia. Es importante señalar que la información oficial sobre Ozempic, basada en datos de ensayos clínicos, no menciona la alodinia, la hipersensibilidad cutánea ni el dolor neuropático como efectos adversos conocidos. La ausencia de alodinia en la ficha técnica oficial, pese a los informes emergentes y a los datos de farmacovigilancia poscomercialización, sugiere un desfase en la actualización de la documentación normativa y subraya la importancia de un seguimiento continuo.
Vínculo entre Ozempic y alodinia: análisis de la evidencia
Datos recientes apuntan a una posible asociación entre semaglutida y el desarrollo de alodinia. Un estudio publicado en el American Journal of Health-System Pharmacy fue el primer informe publicado que sugirió dicha relación. En este estudio se describieron detalladamente cuatro casos de alodinia que aparecieron tras la escalada de la dosis de semaglutida. Todos esos pacientes usaban semaglutida para el tratamiento de la obesidad, lo que implica el empleo de dosis más altas (2,4 mg subcutáneos una vez a la semana) en comparación con las dosis para diabetes. Los síntomas de alodinia se manifestaron como sensibilidad dolorosa de la piel a los toques, y el dolor no se limitó al sitio de inyección. Por ejemplo, una paciente describió dolor al afeitarse las piernas, así como al contacto con la ropa y la ropa de cama, comparable a sentir una lija áspera raspando la piel. En los cuatro casos se observó una relación temporal y dosis-dependiente clara entre la administración de semaglutida y la aparición de alodinia.
En cuanto a los desenlaces, en dos pacientes los síntomas se resolvieron por completo tras la interrupción del tratamiento. De los dos pacientes que decidieron continuar con semaglutida, uno presentó resolución gradual de los síntomas aproximadamente al cabo de cuatro meses. La falta de reexposición en los pacientes que suspendieron impidió evaluar completamente el efecto de la reducción de dosis. La relación dosis-respuesta, con dosis más altas para obesidad vinculadas a alodinia, y la resolución de los síntomas tras la suspensión o la continuación (en un caso) son indicadores sólidos de causalidad. Este patrón de aparición con la escalada de dosis y resolución con la retirada es clásico para una reacción adversa a medicamentos y aporta un argumento fuerte a favor de una relación causal, confirmada con una puntuación en la escala de Naranjo (5-6, causalidad probable). Los autores también descartaron la asociación de la alodinia con la pérdida de peso, la deficiencia de vitaminas o la presencia de comorbilidades que normalmente causan alodinia. El hecho de que todos los pacientes recibieran semaglutida para la obesidad, que requiere dosis mayores, sugiere que este efecto adverso puede estar subregistrado en pacientes con diabetes, que suelen recibir dosis más bajas de Ozempic. Esto podría explicar por qué el fenómeno no fue ampliamente observado en la población diabética.
Los datos de farmacovigilancia poscomercialización también respaldan esta asociación. Un análisis de la base de datos FAERS (FDA Adverse Event Reporting System) identificó 192 notificaciones de alodinia relacionadas con agonistas del receptor GLP-1. La alodinia presentó el mayor ratio de odds (ROR) entre 19 eventos neurológicos adversos identificados (ROR 25,55; IC 95% 21,71–30,08). Esto indica una asociación estadística fuerte que supera a otros efectos neurológicos adversos, como mareo, temblor o disguesia. Entre 28 953 notificaciones de eventos neurológicos adversos (ENA) vinculadas a agonistas de GLP-1, la alodinia fue una de 19 señales diferentes de ENA. La mediana del tiempo hasta el desarrollo de ENA relacionados con agonistas de GLP-1 fue de 32 días (rango intercuartílico 7–122), con 45,28% de los casos presentados en los primeros 30 días desde el inicio del tratamiento. Esto sugiere una aparición relativamente temprana de efectos neurológicos adversos, lo que ofrece una ventana práctica para la detección precoz e intervención. El alto ROR para alodinia en FAERS, pese a las limitaciones inherentes a la base de datos (por ejemplo, sesgo de notificación, ausencia de prueba directa de causalidad), indica de manera convincente una asociación estadísticamente significativa que va más allá de reportes anecdóticos y constituye una señal a nivel poblacional.
En contraste con los datos poscomercialización, la información oficial sobre Ozempic basada en ensayos clínicos no contiene referencias directas a la alodinia o al dolor neuropático específico. Las alteraciones sensoriales listadas se limitan a cambios visuales (por ejemplo, visión borrosa como síntoma de hipoglucemia). Los grandes ensayos clínicos de semaglutida, como SUSTAIN-6, se centraron principalmente en resultados cardiovasculares y efectos adversos generales, como trastornos gastrointestinales, y probablemente no fueron diseñados específicamente para detectar efectos sensoriales raros como la alodinia. La ausencia de informes de alodinia en ensayos clínicos puede deberse a su baja frecuencia, a la especificidad de las poblaciones estudiadas (diabetes frente a obesidad) o a los desenlaces medidos. Esto destaca las limitaciones del diseño de los ensayos para identificar efectos adversos raros y dosis-dependientes y confirma el papel crítico de la vigilancia poscomercialización. No obstante, en un ensayo de fase 2 de otro fármaco dirigido a vías hormonales similares (retatrutida), el 7% de los participantes informó "sensibilidad cutánea", aunque no se asoció claramente con la pérdida de peso. La mención de "sensibilidad cutánea" en ensayos de otro agonista de GLP-1 sugiere que la alodinia podría ser un efecto de clase de los agonistas de GLP-1 y no exclusivo de la semaglutida. Esto amplia la relevancia clínica más allá de Ozempic e indica la necesidad de vigilancia para todos los usuarios de agonistas de GLP-1.
Tabla 2: Resumen de datos clave sobre casos de alodinia relacionados con semaglutida
| Parámetro | Casos clínicos publicados | Datos FAERS (vigilancia poscomercialización) |
|---|---|---|
| Fuente de datos | American Journal of Health-System Pharmacy | FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) |
| Número de casos | 4 | 192 notificaciones de alodinia relacionadas con agonistas de GLP-1 |
| Fármaco/Sustancia activa | Semaglutida (Ozempic, Wegovy) | Agonistas de GLP-1 (incluida la semaglutida) |
| Dosificación (si se indica) | 2,4 mg/sem (para casos de obesidad) | No especificado para casos individuales, pero los ENA son más frecuentes con dosis más altas |
| Indicación | Obesidad | Variada (diabetes, obesidad) |
| Descripción de los síntomas | Sensibilidad dolorosa de la piel a estímulos no dolorosos (contacto con la ropa, afeitado), sensación de "lija", ardor, no limitada al sitio de inyección | Alodinia (aumento de la sensibilidad cutánea) |
| Relación temporal | Relación temporal y dosis-dependiente clara | Mediana del tiempo hasta ENA: 32 días (45,28% dentro de los 30 días) |
| Resultado tras suspensión/continuación | Resolución de síntomas en 2 de 4 tras suspensión; resolución en 1 de 2 que continuaron (aprox. 4 meses) | No determinable a partir de los datos agregados de FAERS |
| Evaluación de causalidad (escala de Naranjo) | 5-6 (causalidad probable) para los 4 casos | No aplicable a datos agregados, pero ROR alto indica asociación fuerte |
| Señal estadística (FAERS) | No aplicable | ROR 25,55 (la más alta entre 19 ENA) |
Mecanismos propuestos para el desarrollo de alodinia asociada a agonistas de GLP-1
El mecanismo farmacológico exacto que subyace al desarrollo de alodinia relacionada con semaglutida aún no se ha identificado en los informes publicados. No obstante, existen varias vías plausibles que podrían contribuir a este efecto adverso.
Rol de la neuroinflamación y la activación de la microglía
Se plantea que la activación del receptor GLP-1 puede influir en las células microgliales, células inmunitarias residentes del sistema nervioso central implicadas en respuestas neuroinflamatorias. La activación crónica de la microglía podría aumentar la excitabilidad de las neuronas nociceptivas, contribuyendo al desarrollo de alodinia. Existe, sin embargo, una paradoja: los agonistas de GLP-1 también se investigan por su capacidad de reducir la neuroinflamación y suprimir la activación microglial, lo que, en teoría, debería aliviar el dolor neuropático. Esta aparente contradicción sugiere un efecto complejo, posiblemente dependiente de la dosis o del contexto, sobre la neuroinflamación. Es posible que, a dosis más altas o en individuos predispuestos, la interacción entre los agonistas de GLP-1 y la microglía se desplace de un efecto beneficioso a uno perjudicial, favoreciendo la sensibilización central. Esta es un área clave para investigaciones mecanísticas.
Influencia en la modulación central del dolor (vías opiáceas y serotoninérgicas)
La señalización del receptor GLP-1 interacciona con regiones cerebrales clave involucradas en la modulación del dolor, como el hipotálamo, la amígdala y la sustancia gris periacueductal. Algunos datos sugieren que GLP-1 puede modular vías opiáceas y serotoninérgicas, que desempeñan un papel crítico en la percepción e inhibición del dolor. La desregulación de estas vías podría conducir a un aumento de la sensibilidad dolorosa. Cabe destacar que la alodinia se asocia con la hiperalgesia inducida por opioides, lo que puede indicar rutas neuroquímicas comunes o solapadas implicadas en los síndromes dolorosos.
Cambios en la homeostasis de insulina/glucosa y su impacto en la función nerviosa
Dado que los agonistas de GLP-1 influyen considerablemente en el metabolismo de la glucosa, existe la posibilidad de efectos mediados sobre la excitabilidad neuronal y la función de los nervios periféricos. En particular, la hipoglucemia o fluctuaciones marcadas en los niveles de insulina podrían agravar el dolor neuropático. Esto ocurre por el aumento del estrés oxidativo y la alteración de la regulación de los canales iónicos sodio-potasio en neuronas sensoriales, haciéndolas más sensibles a los estímulos. Así, aunque los agonistas de GLP-1 mejoran el control glucémico, la posibilidad de hipoglucemia o fluctuaciones de insulina, efectos adversos conocidos, podría paradójicamente contribuir a la disfunción nerviosa y a la alodinia. Esto constituye una vía causal secundaria e indirecta para este efecto adverso.
Posible influencia en el eje intestino‑cerebro y en la actividad del nervio vago
Los agonistas del receptor GLP-1 afectan al nervio vago, que es el principal canal de comunicación entre el intestino y el cerebro. Dado que el tono vagal desempeña un papel importante en la regulación de respuestas inflamatorias y en la modulación del dolor, una estimulación excesiva o desregulación de esta vía podría contribuir a una mayor percepción del dolor y al desarrollo de alodinia. La implicación del eje intestino-cerebro y del nervio vago sugiere un efecto sistémico y no meramente localizado, lo que puede explicar por qué la alodinia descrita en los casos no se limitó a los sitios de inyección, señalando un impacto neurológico más complejo y generalizado.
Tabla 3: Mecanismos potenciales para el desarrollo de alodinia con agonistas de GLP-1
| Mecanismo propuesto | Cómo podría causar alodinia | Datos que apoyan/contradicen |
|---|---|---|
| Neuroinflamación y activación de la microglía | Activación crónica de la microglía → mayor excitabilidad de neuronas nociceptivas | Asociación con activación microglial; los agonistas de GLP-1 también reducen la neuroinflamación |
| Influencia en la modulación central del dolor | Desregulación de vías opiáceas/serotoninérgicas → aumento de la sensibilidad al dolor | Interacción con vías de modulación del dolor; relación con hiperalgesia inducida por opioides |
| Cambios en la homeostasis insulina/glucosa | Hipoglucemia/fluctuaciones de insulina → estrés oxidativo, disfunción de canales iónicos → agravamiento del dolor neuropático | Vínculo de la hipoglucemia con neuropatía; hipoglucemia como efecto adverso conocido |
| Influencia en el eje intestino-cerebro y actividad del nervio vago | Desregulación del tono vagal → mayor percepción del dolor | Efecto sobre el nervio vago, vínculo con inflamación y dolor |
Recomendaciones clínicas e investigaciones futuras
Recomendaciones para los médicos sobre monitorización y diagnóstico de la alodinia en pacientes que toman Ozempic
Dado que la alodinia no figura en la ficha técnica oficial de Ozempic, los clínicos deben estar especialmente vigilantes y preguntar activamente a los pacientes sobre cualquier sensación inusual o sensibilidad dolorosa de la piel, especialmente durante la escalada de dosis de semaglutida. Puesto que los pacientes no siempre vinculan la alodinia con un medicamento, la indagación activa por parte del personal sanitario es necesaria para la detección precoz, teniendo en cuenta el carácter dosis-dependiente observado en la serie de casos. Se recomienda a los pacientes que registren y comuniquen cualquier sensación nueva o inusual, como ardor, hormigueo, entumecimiento o dolor ante un contacto ligero. Ante la sospecha de alodinia se debe realizar un examen físico minucioso, que incluya la evaluación de la respuesta al tacto ligero y a estímulos térmicos, y se deben excluir otras causas conocidas de alodinia.
Estrategias de manejo de los síntomas
Ante una relación clara entre la alodinia y la semaglutida, la reducción de la dosis o la interrupción del fármaco puede conllevar la resolución de los síntomas. Es importante enfatizar que los pacientes no deben suspender abruptamente el medicamento sin consultar con el médico tratante.
Para aliviar el dolor pueden emplearse analgésicos tópicos, como parches de lidocaína o cremas a base de mentol o capsaicina. En casos de dolor más intenso pueden prescribirse medicamentos orales, incluyendo gabapentinoides (gabapentina, pregabalina), antidepresivos tricíclicos o inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN).
La reducción del apetito inducida por los agonistas de GLP-1 puede causar potencialmente déficits nutricionales, lo que a su vez podría aumentar el riesgo de dolor neuropático y alodinia. Esto configura una vía causal secundaria e indirecta para este efecto adverso. Se recomienda asegurar una ingesta adecuada de nutrientes clave, como vitamina B12, magnesio, ácidos grasos omega-3, vitamina D y ácido alfa-lipoico. Los probióticos también pueden contribuir a mejorar la salud intestinal y, por ende, a reducir la sensibilidad nerviosa.
Además, se aconseja a los pacientes evitar factores desencadenantes conocidos (por ejemplo, usar ropa suave y holgada, emplear agua tibia en lugar de temperaturas extremas), aplicar técnicas de manejo del estrés, realizar ejercicio físico ligero, mantener una dieta equilibrada y asegurar un sueño adecuado.
Necesidad de más estudios prospectivos
Es fundamental llevar a cabo estudios prospectivos adicionales para determinar con precisión la verdadera prevalencia de la alodinia asociada a los agonistas de GLP-1, especialmente en distintas dosis y poblaciones de pacientes. Se requiere una investigación más profunda sobre los mecanismos farmacológicos y biológicos subyacentes a esta reacción adversa singular. También es necesario evaluar si la persistencia del tratamiento permite la resolución del dolor y si una escalada de dosis más lenta podría reducir el riesgo de alodinia. Los efectos a largo plazo de la semaglutida en el sistema nervioso aún están insuficientemente estudiados y precisan un seguimiento continuado.
Conclusión
La alodinia, no incluida previamente en la ficha técnica oficial de Ozempic, es un efecto adverso raro pero clínicamente relevante de la semaglutida. Los casos clínicos publicados y los datos de vigilancia poscomercialización (FAERS) apuntan de forma convincente a una relación causal probable, caracterizada por dependencia de la dosis (especialmente en dosis más altas usadas para la obesidad) y por una relación temporal clara. Los mecanismos propuestos son complejos e incluyen interacciones con la neuroinflamación, la modulación central del dolor, la homeostasis glucosa/insulina y el eje intestino-cerebro. No obstante, el mecanismo farmacológico exacto aún no ha sido identificado.
Los profesionales clínicos deben mantenerse alerta y monitorizar activamente a los pacientes que toman Ozempic (semaglutida) por la posible aparición de alodinia, en especial durante la escalada de dosis. Se necesitan estudios prospectivos bien diseñados para comprender plenamente la prevalencia real, la fisiopatología y las mejores estrategias de manejo de este efecto adverso. Esto permitirá un uso seguro y eficaz de los agonistas de GLP-1, maximizando sus beneficios terapéuticos y minimizando los riesgos para los pacientes.
