424.000 células de 110 mini‑cerebros: científicos siguieron durante cinco años cómo crecen las neuronas fuera del cuerpo

El cerebro humano se desarrolla demasiado despacio para la mayoría de los experimentos de laboratorio. Las neuronas necesitan meses y años para atravesar las etapas de maduración que en los animales de laboratorio llevan mucho menos tiempo. Hasta ahora los organoides cerebrales cultivados a partir de células humanas normalmente se desintegraban antes de que los investigadores pudieran llegar a los procesos característicos del período posnatal. Una nueva metodología ha permitido mantener tales cultivos hasta cinco años y observar cómo las células nerviosas continúan desarrollándose casi según el mismo calendario interno que en el organismo humano.

Los organoides no reproducen la forma del cerebro humano ni funcionan como un órgano completo. Los investigadores cultivan cultivos tridimensionales en los que aparecen tipos de células característicos del cerebro, cambia la actividad génica y poco a poco se forman algunos elementos de la organización del tejido nervioso. Estos modelos son necesarios sobre todo cuando los experimentos en animales ofrecen una imagen incompleta y estudiar el desarrollo del cerebro de una persona viva a nivel celular es imposible.

El tiempo limita especialmente a la neurobiología. El cerebro humano madura durante unas dos décadas, y muchas enfermedades psiquiátricas y neurodegenerativas se manifiestan años después del nacimiento. Un trastorno genético puede estar presente desde el inicio de la vida, pero los cambios en el sistema nervioso permanecen invisibles durante mucho tiempo. Los organoides anteriores permitían principalmente estudiar el desarrollo temprano del cerebro, aproximadamente correspondiente a los primeros meses del período intrauterino. Después las células más vulnerables, sobre todo las neuronas, empezaban a degradarse.

El nuevo método de cultivo prolongó el periodo de desarrollo normal de las células nerviosas de meses a varios años. Gracias a la observación prolongada se pudo comprobar si las neuronas mantienen su propio programa de maduración fuera del organismo. Las células continuaron pasando de una etapa a otra con la velocidad característica humana, aunque se encontraran en un entorno de laboratorio sin sistema circulatorio, otros órganos y muchas señales que están presentes en un organismo vivo.

Un experimento separado mostró hasta qué punto el entorno puede cambiar el programa de células ya en maduración. Los investigadores colocaron en un mismo organoide células jóvenes y otras más maduras. Las señales de las células jóvenes hicieron que las más avanzadas cambiaran su desarrollo posterior: en dos semanas empezaron a producir un tipo de neurona cuya aparición en el curso habitual de la maduración habría requerido meses.

El resultado indica que algunas células conservan más plasticidad de la que se suponía. Incluso después de pasar a cierta etapa de desarrollo son capaces de responder a señales de células vecinas y modificar su programa posterior. Por ahora los investigadores no conocen el conjunto completo de sustancias que desencadena la formación acelerada de neuronas. Si el mecanismo molecular se logra descomponer en señales individuales, podría estudiarse como una forma de controlar la formación de células nerviosas. La aplicación médica está lejos: el experimento por ahora muestra solo la capacidad de las células de cambiar el ritmo de maduración.

El plazo de cinco años de cultivo es especialmente importante para enfermedades cuyos primeros signos aparecen mucho tiempo después de las etapas iniciales del desarrollo cerebral. La enfermedad de Huntington sirve como buen ejemplo. Una persona nace con la mutación que provoca la enfermedad; sin embargo, las alteraciones motoras, cognitivas y psiquiátricas características suelen surgir en la edad adulta. Los organoides de corta vida no permitían seguir lo que ocurre en las células nerviosas mucho antes de la aparición de los síntomas.

Los cultivos plurianuales ofrecen la posibilidad de cultivar células con una mutación determinada y vigilarlas durante un periodo de desarrollo mucho más largo. Los investigadores podrán comprobar si tipos concretos de neuronas empiezan a desviarse del trayecto normal ya en etapas tempranas y qué cambios celulares preceden a la enfermedad años antes de sus manifestaciones clínicas.

Otro resultado importante está relacionado con el reloj interno de la célula. Las neuronas fuera del organismo no empezaron a madurar más deprisa solo por hallarse en el laboratorio. La velocidad de maduración conservó la especificidad humana. Los investigadores verificaron el transcurso del tiempo celular mediante cambios epigenéticos, es decir, por marcas químicas en el ADN que modifican la actividad génica sin alterar la secuencia del ADN.

El análisis epigenético permite evaluar la edad de la célula y la duración de su desarrollo. Durante cinco años los organoides conservaron un programa temporal característico del tejido nervioso humano. Por eso una cultura de dos años no es simplemente pasar dos años en medio nutritivo. Por la actividad génica, la composición neuronal y el desarrollo de las conexiones intercelulares atravesó etapas cercanas a las que el cerebro humano atraviesa aproximadamente a esa edad.

La velocidad de maduración es especialmente importante al comparar al ser humano con animales de laboratorio. El sistema nervioso de cada especie se desarrolla según su propio calendario. Incluso con mecanismos celulares semejantes, los tipos necesarios de neuronas pueden aparecer en momentos distintos. Para enfermedades relacionadas con la construcción incorrecta de los circuitos neuronales, un desplazamiento en los tiempos puede cambiar por completo el resultado del experimento.

Un ejemplo está relacionado con la epilepsia. En la formación de conexiones entre los hemisferios participan las neuronas del cuerpo calloso, cuyos axones atraviesan el cuerpo calloso y conectan los hemisferios derecho e izquierdo. Al modelar algunas formas de epilepsia no basta con obtener el tipo de neurona necesario. Las células deben surgir en una etapa determinada e integrarse a tiempo en la red nerviosa. Si el organoide las produce antes o después de lo que ocurre en el cerebro humano, el modelo reproduce peor el desarrollo de la enfermedad.

Los organoides de larga duración permiten seguir la secuencia de construcción de los circuitos neuronales: cuándo aparecen distintas células, cómo crecen sus prolongaciones, en qué momento surgen las conexiones y cómo cambia la actividad de toda la red. Esa precisión temporal es especialmente importante para enfermedades en las que la alteración se desarrolla durante la formación de las conexiones eléctricas del cerebro.

Para este trabajo los científicos estudiaron más de 424 000 células de 110 organoides y siguieron los cambios epigenéticos durante cinco años. Los datos recopilados se planea poner a disposición de la comunidad científica. Otros grupos podrán analizar los cambios en la actividad génica, la composición celular, la maduración de las neuronas y los rasgos de la edad epigenética sin necesidad de cultivar primero sus propias culturas durante varios años.

Los organoides siguen reproduciendo solo una parte de los procesos que ocurren en un cerebro real, pero la nueva duración de vida amplía notablemente el periodo disponible para experimentos. Antes los modelos de laboratorio terminaban principalmente en etapas cercanas al desarrollo intrauterino. Ahora los investigadores pueden observar las células nerviosas humanas durante varios años y comprobar cuándo exactamente empiezan a formarse los cambios relacionados con la enfermedad, cómo maduran las redes neuronales y qué señales pueden cambiar el programa de desarrollo de células ya formadas.