Biólogos descubren una nueva «letra» química con la que las bacterias controlan la lectura de los genes

Un grupo internacional de biólogos encontró la enzima AvaS, que modifica químicamente una de las "letras" del ARN de transferencia y con ello afecta la lectura del código genético en bacterias. El mecanismo se descubrió en la bacteria Pseudomonas aeruginosa, y la propia modificación, según los autores, podría participar en la reestructuración de la síntesis de proteínas ante cambios en el metabolismo y el estrés celular.

La célula lee las instrucciones genéticas en tripletes de nucleótidos llamados codones. El ARN de transferencia empareja cada codón con el aminoácido correspondiente, a partir del cual luego se ensamblan las proteínas. Para que el sistema no confunda comandos parecidos, algunos nucleótidos del ARN de transferencia reciben grupos químicos adicionales. Esas modificaciones no reescriben el ADN, sino que ajustan el funcionamiento de una molécula de ARN ya sintetizada.

Los científicos se centraron en una modificación rara de citidina denominada ava²C. La modificación se detectó varios años antes en el ARN de transferencia de algunas bacterias y de plantas, pero la vía bioquímica de su formación seguía siendo desconocida. El nuevo trabajo mostró que AvaS convierte otra forma modificada de citidina, la lisidina k²C, en ava²C.

Para la reacción AvaS emplea fosfato de piridoxal, la forma activa de la vitamina B6. Las enzimas con ese cofactor son bien conocidas entre los bioquímicos, pero hasta ahora se las asociaba principalmente con transformaciones de aminoácidos y otros procesos metabólicos. No se había demostrado antes la participación directa de una enzima dependiente del fosfato de piridoxal en la modificación química del ARN de transferencia.

El gen necesario se identificó al analizar 5764 variantes mutantes de Pseudomonas aeruginosa. Cuando los investigadores desactivaban el gen PA14_24190, la modificación ava²C desaparecía y su precursor k²C se acumulaba. Tras transferir el mismo gen a la bacteria Escherichia coli, que normalmente no produce ava²C, apareció la nueva forma química. Ensayos con la proteína purificada confirmaron por separado que para la conversión son necesarios tanto AvaS como el fosfato de piridoxal.

El reemplazo químico tiene lugar en un punto especialmente importante del ARN de transferencia implicado en el reconocimiento del codón AUA. Ese codón señala el aminoácido isoleucina, pero está muy cerca de AUG, que codifica metionina. La citidina modificada ayuda al ARN de transferencia a distinguir una orden de otra y a entregar al polipéptido en crecimiento el aminoácido correcto.

Además, ava²C no solo garantiza el reconocimiento de AUA. En experimentos con dos marcadores fluorescentes, el ARN de transferencia con ava²C leía AUA aproximadamente la mitad de eficientemente que la molécula con la modificación previa k²C. Los autores plantean que una unión más rígida al ribosoma aumenta la precisión del reconocimiento, pero al mismo tiempo puede ralentizar una de las etapas de la síntesis proteica.

Esa diferencia ofrece a las bacterias una vía potencial para regular la producción de proteínas concretas sin alterar los propios genes. En Pseudomonas aeruginosa el codón AUA es poco frecuente: de los tres codones que codifican isoleucina, representa alrededor del 3 %. Solo 70 de 5905 genes estudiados contenían cuatro o más AUA, por lo que cambiar la velocidad de lectura de esos codones puede afectar a un grupo relativamente reducido de proteínas.

El análisis genómico también vinculó la cantidad de ava²C con vías metabólicas y con la respuesta celular al estrés. Los investigadores proponen un modelo según el cual, ante determinadas perturbaciones, la bacteria podría reducir la proporción de ava²C y acumular k²C, acelerando la lectura de genes ricos en AUA, entre los que se hallan genes relacionados con la integridad de la envoltura celular y factores de virulencia. Por ahora ese mecanismo sigue siendo una hipótesis que debe comprobarse con experimentos adicionales.

Una modificación química similar se ha encontrado no solo en Pseudomonas aeruginosa, sino también en Acinetobacter baumannii y en Arabidopsis thaliana. Los autores pretenden investigar cuán extendidos están AvaS y enzimas similares entre los organismos vivos y si es posible intervenir en ese ajuste del ARN de transferencia. Potencialmente, el mecanismo podría sugerir nuevos enfoques para actuar sobre bacterias patógenas; sin embargo, el trabajo por ahora describe bioquímica fundamental y no demuestra un método listo para combatir la resistencia a los antibióticos.