De 12 millones a tres: una computadora cribó casi toda la química comercial y seleccionó moléculas para futuros antibióticos

Investigadores tamizaron virtualmente 11 973 825 moléculas disponibles comercialmente y al final obtuvieron tres compuestos capaces de bloquear importantes proteínas de señalización bacterianas. Este enfoque podría abrir una nueva vía para fármacos antimicrobianos contra infecciones resistentes, aunque las sustancias halladas no pueden considerarse todavía antibióticos listos para usar.

Los autores compararon casi 12 millones de compuestos con la valdiomicina, una sustancia natural que inhibe las quinasas de histidina bacterianas. Estas enzimas ayudan a los microbios a percibir cambios en el entorno y a transmitir señales al interior de la célula, tras lo cual la bacteria modifica la expresión de los genes necesarios. A través de tales sistemas de señalización, los patógenos pueden, entre otras cosas, regular la resistencia a los fármacos y factores que facilitan la infectividad.

Los investigadores se centraron en una región de las quinasas de histidina denominada H-box. La valdiomicina se une a esta área y evita que la enzima añada por sí misma el grupo fosfato necesario para la transmisión de la señal. La secuencia del H-box se conserva bien entre distintas quinasas de histidina bacterianas, y en las quinasas humanas de serina, treonina y tirosina no existe una región análoga. Por eso el mecanismo bacteriano resulta una diana atractiva para nuevos fármacos.

Para no ensayar millones de compuestos en tubos de ensayo, el equipo empleó un cartografiado de aminoácidos. El método calcula cómo se disponen los aminoácidos del posible entorno proteico alrededor de una molécula y luego busca compuestos con un patrón de interacciones similar. No se requiere una estructura tridimensional detallada del complejo proteína‑compuesto para este cribado inicial.

De casi 12 millones de moléculas, la selección computacional dejó 714 candidatos con una similitud suficientemente alta con la parte activa de la valdiomicina. En sus estructuras, los investigadores identificaron 227 armazones moleculares rígidos distintos, tras lo cual eligieron uno que no se había usado antes para bloquear el H-box. Sobre esa base, los químicos sintetizaron 15 derivados y los comprobaron experimentalmente.

Tres compuestos, designados FF-054, FF-055 y FF-060, inhibieron las quinasas de histidina WalK, VicK y EnvZ. Para las combinaciones más activas, la concentración necesaria para reducir la actividad enzimática a la mitad osciló entre 4,39 y 259 μM. FF-055 y FF-060 inhibieron VicK más eficazmente que la valdiomicina original: sus valores fueron 6,92 y 4,39 μM frente a 25,8 μM del compuesto natural.

Los autores modificaron además aminoácidos concretos en EnvZ. Tras sustituir la serina en la posición 242, la eficacia de los tres candidatos cayó aproximadamente entre tres y seis veces. Ese resultado indica que las sustancias halladas interactúan realmente con la región adecuada de la proteína y no interfieren de forma casual con la actividad enzimática. La resonancia magnética nuclear también confirmó la interacción directa de los compuestos con el segmento de EnvZ que contiene el H-box.

No obstante, el estudio examinó sobre todo la capacidad de las moléculas para bloquear las enzimas. Los autores no demostraron que FF-054, FF-055 o FF-060 ya sean capaces de tratar una infección bacteriana en animales o en humanos. Ninguno de los inhibidores conocidos de quinasas de histidina de este tipo ha llegado aún a la práctica clínica, por lo que la siguiente etapa debe incluir pruebas de actividad contra las propias bacterias, toxicidad y comportamiento de las sustancias en el organismo.

La búsqueda de nuevas dianas es especialmente importante en el contexto del aumento de la resistencia a los antibióticos. En 2023, aproximadamente una de cada seis infecciones bacterianas confirmadas en laboratorio en el mundo resultó resistente al tratamiento con antibióticos, y entre 2018 y 2023 la resistencia aumentó en más del 40% de las combinaciones de bacterias y fármacos rastreadas.