27.000 millones de parámetros: la IA C2S-Scale revela cómo "despertar" tumores fríos y se perfila como nueva arma contra el cáncer

Investigadores, junto con la Universidad de Yale, presentaron el sistema Cell2Sentence-Scale 27B, o C2S-Scale — el mayor modelo hasta la fecha para el estudio del comportamiento de células individuales. Contiene 27 mil millones de parámetros y está construido sobre la arquitectura de la familia Gemma. El trabajo se publicó en la revista Nature. C2S-Scale se diseñó no solo para analizar datos, sino también para proponer hipótesis biológicas: durante las pruebas el sistema predijo un nuevo comportamiento de células cancerosas y sus conclusiones fueron luego confirmadas por experimentos en muestras biológicas vivas. Esto convirtió al proyecto en uno de los desarrollos más destacados en bioinformática de los últimos años.

Los científicos utilizaron C2S-Scale para encontrar la forma de activar los llamados tumores fríos, aquellos que pasan desapercibidos para el sistema inmunitario. Normalmente, el organismo distingue las células malignas por proteínas antigénicas en su membrana, pero en los tumores fríos esa señal es demasiado débil. Habitualmente se emplea interferón, una proteína que aumenta la actividad de las células inmunitarias. Sin embargo, en algunos casos su concentración no es suficiente. La tarea del sistema era identificar una sustancia que funcionara solo en esas condiciones —cuando el interferón está presente pero en baja cantidad— y que aumentara la respuesta inmune sin afectar los tejidos sanos. Ese objetivo requirió un análisis contextual fino, que solo pudo alcanzar un modelo de gran escala como C2S-Scale.

Para comprobar la idea se realizó un cribado virtual con dos contextos, un modelado por ordenador con dos variantes del entorno. En el primero (Immune-Context-Positive) se utilizaron muestras de tejido de pacientes donde se mantenía la interacción natural entre el tumor y las células inmunitarias con un nivel bajo de interferón. En el segundo (Immune-Context-Neutral) se emplearon datos de cultivos celulares aislados sin contexto inmunitario. El sistema evaluó la acción de más de cuatro mil fármacos en ambos sistemas y señaló compuestos que potenciaban la respuesta inmune solo en el primer caso. Es decir, C2S-Scale modeló condiciones reales en las que es necesario aumentar la sensibilidad del sistema inmunitario específicamente hacia las células tumorales. Cabe destacar que alrededor de una cuarta parte de las sustancias encontradas ya figuraban en la literatura científica, y el resto resultaron ser candidatos totalmente nuevos.

El candidato más interesante fue el fármaco silmitasertib (CX-4945), un inhibidor de la enzima CK2, implicada en numerosos procesos intracelulares. El sistema predijo que, con una señal inmunitaria débil, este compuesto aumenta la expresión de antígenos en la superficie de las células tumorales, haciéndolas visibles para el sistema inmunitario. En ausencia de interferón ese efecto no se observó. Antes no se había relacionado al silmitasertib con una acción similar, por lo que la predicción del sistema constituyó un resultado genuinamente nuevo y no una reiteración de datos conocidos.

Para confirmar la predicción, el equipo realizó ensayos de laboratorio en células neuroendocrinas humanas que no estaban en el conjunto de entrenamiento. Los resultados coincidieron completamente con los cálculos:

• con la aplicación solo de silmitasertib no se observaron cambios;
• una dosis baja de interferón produjo una respuesta débil;
• la aplicación conjunta de los fármacos produjo un efecto sinérgico marcado: aumento de la actividad antigénica de aproximadamente un 50 %.

Esto hace que las células tumorales sean más vulnerables para el sistema inmunitario y puede incrementar la eficacia de la inmunoterapia. Experimentos repetidos confirmaron la estabilidad del efecto y la precisión de la predicción del sistema.

El logro principal del trabajo es que los grandes biomodelos pasan de ser instrumentos de análisis a tener la capacidad de formular hipótesis científicas propias. Al igual que los sistemas de lenguaje que generan textos, el sistema C2S-Scale está entrenado para analizar el comportamiento celular, identificar patrones y formular conjeturas fundamentadas. El sistema demostró que aumentar la escala conduce a la aparición de una nueva cualidad: la capacidad de considerar el contexto y extraer conclusiones que van más allá de los datos iniciales.

Actualmente los laboratorios de la Universidad de Yale investigan cómo la combinación de silmitasertib e interferón produce el aumento de la actividad antigénica y también verifican otras predicciones del sistema en distintos tipos celulares. Si estos resultados se confirman, el enfoque podría acelerar el desarrollo de esquemas contra el cáncer en los que varios compuestos actúan conjuntamente y potencian el efecto mutuo.

Los creadores ya han abierto el acceso a C2S-Scale 27B y a las herramientas para su uso. Invitan a la comunidad científica a explorar el "lenguaje de la vida": identificar nuevas regularidades en el comportamiento celular, verificarlas experimentalmente y convertir hipótesis computacionales en descubrimientos médicos.